调控微生物无性生殖的荷尔蒙的发现及表征

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项目名称：调控微生物无性生殖的荷尔蒙的发现及表征

申报单位：药学院负责人：戚建华

项目简介

1. 动物、植物、微生物的各种荷尔蒙（激素）的发现研究一直以来是全球科研领域最重要也是难度最大的课题之一。戚建华博士在前期微生物有性生殖信号分子的研究中成功地从卵菌类植物病原微生物疫霉菌(Phytophthora) 1800升培养液中分离得到1.2 mg调控其有性生殖的荷尔蒙alpha1，确定了alpha1的化学结构（Qi et al., Science, 2005; Yajima et al., Nat. Chem. Biol., 2008）。随后，又确定了调控其有性生殖的另一个荷尔蒙alpha 2的化学结构（Ojika et al., Nat. Chem. Biol., 2011）。这一发现为人类有效地控制疫霉菌的战略提供了重要的新靶标，更进一步的研究，有可能寻求到预防、控制和消灭此类疫病的方法。考虑到无性生殖现象在微生物界更普遍、更重要，自2007年回国以来，戚建华博士致力于调控微生物无性生殖的荷尔蒙的发现研究并获得成功，该成果是从植物和人体病原菌真菌—禾谷镰刀菌（赤霉菌，Fusarium）培养液中分离出了在极低剂量下就能调控赤霉菌无性生殖孢子囊产生的荷尔蒙。

2. 戚建华，博士，浙江大学药学院教授，博导。日本名古屋大学硕士、博士、博士后。作为会议主席或共同主席组织召开10次相关领域的中型国际或双边学术研讨会，国家自然科学基金委中日韩A3前瞻计划（化学生物学）项目中方主持人，亚洲化学生物学学会（ACBI）生物医药转化协会主席，ACBI执行委员。解决了困扰全球近八十年的科学难题；成果分别发表在Science, Nat. Chem. Biol.(两篇)；此外，揭示了微生物无性生殖由荷尔蒙启动的自然规律，论文发表在Angew. Chem.-Int. Edit.。至今，在国际著名刊物上发表研究论文60余篇。获得授权发明专利近30项，转让一项；其中基于中药天然产物发现的治疗老年性痴呆症的原创候选药物已进入为申报临床批件的规范评价的最后阶段。

3. 为发现调控微生物无性生殖的孢子囊产生的荷尔蒙，选择了全球三大植物病原菌之一的禾谷镰刀菌（赤霉菌）作为生物模型和突破口，赤霉菌不仅是植物病原菌而且部分种类是致命的人体病原菌。研究团队通过10年的努力，从201升赤霉菌的培养液中获得了0.8毫克调控赤霉菌孢子囊产生的荷尔蒙，通过波谱解析、全合成以及生物活性鉴定等方法确定了其化学结构为一新的倍半萜分子并命名为FARI（Fusarium Asexual Reproduction Inducer），揭示了禾谷镰刀菌的无性生殖是由激素调控。FARI发挥作用时不仅浓度极低（1 ng），而且有很高的立体选择性。该论文得到通讯评委的高度评价，编辑称在该杂志发表的论文中获得过如此高评价的不到10%。该成果为特异性抗生素及抗菌剂的开发奠定了重要基础及提供了研究思路。

4. 化学领域顶级期刊《Angewandte Chemie-International Edition》于2018年发表了戚建华教授课题组题为“Identification of an Asexual Reproduction Inducer of Phytopathogenic and Toxigenic Fusarium”(DOI: 10.1002/anie.201803329)的研究论文（影响因子：11.99）。

5. 无性生殖是所有微生物生命周期中最重要的生物学事件，没有无性生殖绝大多数微生物就无法繁殖后代；然而，调控微生物无性生殖的荷尔蒙的化学结构未见报道。调控微生物无性生殖的荷尔蒙的化学结构的确定对其特异性受体的发现起着至关重要的作用，针对荷尔蒙特异性受体的研究可以发现荷尔蒙与特异性受体的结合位点，进而发现荷尔蒙的特异性拮抗剂，该特异性拮抗剂或其衍生物将为开发新型的特异性抗生素或抗菌剂奠定重要基础。

科学解读

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抗生素是二十世纪最伟大的医学发现，抗生素的使用将人类平均寿命延长了10年。抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。毫无疑问，抗生素的黄金时代始于1929年亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）的发现，他在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化学物质分泌到培养基里抑制了细菌的生长，这便是最先发现的抗生素—青霉素。青霉素的重要性在于它是由微生物产生的第一种成功的化学治疗剂。这种化合物在与疾病的斗争中取得了巨大的成功，不仅使其发现者获得了诺贝尔奖，而且开创了抗生素研究的新领域，开创了抗生素行业。过去的半个多世纪，科学家已经发现了近万种具有抗菌活性的化合物。不过它们之中的绝大多数毒性太大，适合作为治疗人类或牲畜传染病的抗生素有几十种。

毋庸置疑，抗生素的出现挽救了数百万人的生命，但随着抗生素的使用而出现的耐药性是抗生素使用过程中一直难以解决的问题之一。抗生素耐药性是指微生物长期暴露于抗菌药物中导致其对抗生素的敏感性降低而出现耐受性。随着时间的推移，抗生素的耐药性通常通过遗传变化自然发生。然而，滥用和过度使用抗生素正在加速这一进程。根据2014年世界卫生组织（WHO）发布的“抗生素耐药：全球监测报告2014(Antimicrobial Resistance. Global Report on Surveillance 2014)”，当前世界抗生素耐药的形势异常严峻。对于某些耐药菌已经出现“无药可救”的状况。新的耐药机制正在全球出现并蔓延，严重影响治疗常见传染病，导致长期疾病、残疾和死亡。如果没有有效的抗生素来预防和治疗感染，诸如器官移植、癌症化疗、糖尿病管理和大手术等医疗程序就变得非常危险。

广谱抗生素的发现和使用在尚未确诊时用来治疗疾病非常有效。然而，随着广谱抗生素的使用，出现了大量的耐药菌株和变异菌株，致使抗生素的选用越来越难，用量越来越大，治疗效果也越来越差。人体内微生物数量众多，数以千计，其中绝大多数是对人体有益的细菌，帮助人类消化食物，产生维生素，抵御有害微生物的侵害。然而，随着抗生素的使用，这些对人体有益的菌群受到了影响，甚至会增加我们对某些疾病的易感性。从长远来看，广谱抗生素的使用弊大于利。因此，新的特异性的抗生素的发现对于解决抗生素耐药性以及广谱性抗生素造成的人体内菌群失调等问题至关重要。

微生物不管是细菌、真菌还是病毒或者是小型的原生生物，都有其各自的生命周期以及在传播过程中起着重要作用的生命个体，如疫霉中的卵孢子或者赤霉中的分生孢子。我们的研究结果表明荷尔蒙在这些调控高等微生物的有性生殖或微生物无性生殖过程中起着决定性的调控作用（Qi et al., Science, 2005; Yajima et al., Nat. Chem. Biol., 2008; Ojika et al., Nat. Chem. Biol., 2011; Qi et al., Angew. Chem.-Int. Edit., 2018）。为此，戚建华研究团队一直致力于发现启动微生物有性或无性生殖过程的荷尔蒙，从而阐明微生物生命的产生过程，从而从根本上控制微生物的生殖。

自从卵菌属疫霉中发现荷尔蒙alpha 1和alpha2之后，致力于发现调控微生物无性生殖的荷尔蒙，并从其中一种对农作物和人类均具有严重危害的生物模型丝状真菌—赤霉（Fusarium）中，发现了促进其孢子产生的荷尔蒙，它在发挥促进赤霉产孢的作用时有着很高的敏感性和极高的立体选择性，对该化合物如何发挥作用的机理研究为掌握该荷尔蒙的作用过程奠定了基础。

这些荷尔蒙的发现对于从根本上解决抗生素的耐药性问题具有重大意义，如果出现了耐药性菌株，利用该方法和思路可以迅速找到调控耐药菌株生殖的荷尔蒙，随后找到其特异性受体，并利用已建立的平台迅速地开发出新的特异性抗生素。

项目团队

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戚建华，博士，浙江大学药学院教授，博导。日本名古屋大学硕士、博士、博士后。作为会议主席或共同主席组织召开10次相关领域的中型国际或双边学术研讨会，国家自然科学基金委中日韩A3前瞻计划（化学生物学）项目中方主持人，亚洲化学生物学学会（ACBI）生物医药转化协会主席，ACBI执行委员。解决了困扰全球近八十年的科学难题；成果分别发表在Science, Nat. Chem. Biol.(两篇)；此外，揭示了微生物无性生殖由荷尔蒙启动的自然规律，论文发表在Angew. Chem.-Int. Edit.。至今，在国际著名刊物上发表研究论文60余篇。获得授权发明专利近30项，转让一项；其中基于中药天然产物发现的治疗老年性痴呆症的原创候选药物已进入为申报临床批件的规范评价的最后阶段。

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