项目研究背景和研究团队简介：据WHO定量评价，截止2017年抑郁症致残率已超过癌症和心脏病，成为健康的头号杀手。目前的“单胺假说”认为，抑郁症是由于大脑内单胺递质水平失衡所导致。但这一理论存在的主要的问题在于，病人服药后大脑中单胺类递质水平会在几小时内恢复正常，但情绪改善往往要几周之后。这说明传统抗抑郁药物还未触及抑郁症核心机制。在抑郁症相关环路中，我们关注一个叫外侧缰核的核团，近年来发现它能介导一系列负面情绪，被称为大脑的“反奖赏中心”，它通过一个抑制性的中转核团，从而抑制“奖赏中心”单胺能脑区。脑成像实验中发现，在抑郁病人以及多种抑郁动物模型中，缰核是唯一代谢活动显著增高的脑区。
本项目的特色：该研究首次发现外侧缰核簇状放电介导抑郁症发生，提出外侧缰核星形胶质细胞通过包绕神经元胞体调节簇状放电而调控抑郁。首次揭示氯胺酮通过阻断外侧缰核簇状放电实现快速抗抑郁效果。该研究颠覆了以往对抑郁症核心机制的“单胺假说”，揭示阻断外侧缰核簇状放电实现快速抗抑郁的全新机制，为抑郁症治疗提供了新的思路，为开发快速抗抑郁药物提供了新的分子靶点，并为实现临床抑郁症的精准诊断提供基础。
本项目的创新点：阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制：氯胺酮通过阻断外侧缰核中，NMDAR和T-VSCC依赖的簇状放电，进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制，最终产生快速抗抑郁效果。阐明了外侧缰核簇状放电的细胞分子机制：发现外侧缰核星形胶质细胞中的Kir4.1以包绕神经元胞体的方式表达，并调控神经元的膜电位和簇状放电。该研究发现了大脑中神经元和星形胶质细胞全新的交互方式及其在调节抑郁症中的作用，为抗抑郁治疗提供了新的分子靶标。
本项目的标志性成果：本项目的研究成果以2篇研究长文的形式同期发表于2018年Nature杂志。并申请4项中国发明专利（已受理）和2项PCT国际申请（已受理）。详细信息如下：
发表论文：
1. Yang Y#, Cui Y#, Sang K#, Dong Y#, Ni Z, Ma S, Hu H* (2018). Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317-322.
2. Cui Y, Yang Y, Ni Z, Dong Y, Cai G, Foncelle A, Ma S, Sang K, Tang S, Li Y, Shen Y, Berry H, Wu S, Hu H* (2018). Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323-327.
中国发明专利4项（已受理）：
1. 治疗抑郁症的方法和药物组合物 (申请号：201710322647.X)，发明人：胡海岚，杨艳，崔一卉。
2. NMDAR抑制剂和T型钙通道抑制剂的组合对抑郁症的治疗和药物 (申请号：201810432836.7)，发明人：胡海岚，崔一卉，杨艳。
3. T型钙离子通道抑制剂对抑郁症的调节和用途 (申请号：201810432837.1)，发明人：胡海岚，杨艳，崔一卉。
4. 钾离子通道抑制剂治疗抑郁症的用途和药物组合物 (申请号：201810432839.0)，发明人：胡海岚，崔一卉，杨艳。
PCT国际申请2项：
1. 钾离子通道抑制剂治疗抑郁症的用途和药物组合物（申请号：PCT/CN2018/086021），发明人：胡海岚，崔一卉，杨艳
2. 治疗抑郁症的方法和药物组合物（申请号：PCT/CN2018/086043），发明人：胡海岚，杨艳，崔一卉
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