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项目名称:光敏快速止血生物胶水

 申请单位:医学院     项目负责人:欧阳宏伟

项目简介

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  本成果研发了一种仿细胞外基质(ECM)成分的胶体、具有超快速成胶,湿面组织粘附强,生物相容性好,力学性能强的四大特点,能在30秒内快速止住60kg猪的左心室穿透伤高压大出血,具有重要的临床应用意义。

  In this study, we have designed a photo-reactive adhesive that mimicsthe extracellular matrix (ECM) composition. This biomacromolecule-basedmatrix hydrogel can undergo rapid gelling and fixation to adhere and seal bleeding arteries and cardiac walls after UV lightirradiation. These repairs can withstand up to 290 mmHg blood pressure, significantly higher than blood pressures in most clinical settings (systolic BP 60 to 160 mmHg). Most importantly, the hydrogel can stop high pressure bleeding from pig carotid arteries with 4~5 mm long incision wounds and from pig hearts with 6 mm diameter cardiac penetration holes. Treated pigs survived after hemostatic treatments with this hydrogel, which is well-tolerated andappears to offer significant clinical advantage as a traumatic wound sealant.

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项目团队

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  欧阳宏伟,浙江大学求是特聘教授、爱丁堡大学荣誉教授,从事运动系统损伤修复与再生研究。先后入选国家杰出青年基金项目,爱思唯尔2015年-2018年中国高被引学者,国际骨科联合研究学会会士(ICORS Fellow)。现任浙大爱丁堡大学联合学院院长,浙大医学院副院长。
洪逸,浙江大学医学院副研究员,主要从事生物材料、快速生物3D光打印和组织工程相关领域的研究。中国组织工程学会青年会员,中国老年学和老年医学学会老年骨科分会创新转化学组委员会委员。主要研究成果发表在Nature Communications,Biomaterials,Applied Materials Today等杂志。

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资料图片

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科学解读

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深夜11点,上海儿童医学中心,一台小儿心脏手术已持续超过7个小时。心胸外科大夫陈会文此时已经很累了。下了手术台,他靠着墙,给一位浙大教授发去一条信息:
 
 “欧阳兄,盼望您的神药,今天手术,止血到现在。”
 
止血,医护人员花了整整4个小时。“这个过程很是煎熬,”陈会文想起在一次会议时听说过的神奇胶水——
 
来自浙江大学的欧阳宏伟教授说,他的团队发明了一种新型水凝胶,能够有力粘附于湿润器官组织表面,在光的控制下迅速成胶,快速修补动脉、心脏等创口,并耐受住血液流动或心脏收缩时产生的压力。
神奇“胶水”目前已在猪等大型动物上证实了有效性。“欧阳当时给我看过一段实验视频,让我眼前一亮。”陈会文说。5月14日,相关论文A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds在《自然通讯》杂志发表。第一作者为浙大基础医学院博士后洪逸。
 
中科院院士刘昌盛认为,这一研究完美地解决了医用组织胶水在动态、湿性、大出血组织截面处的止血和封闭问题,并且操作便捷,会受到临床医生们的青睐。
 
 
在湿滑的表面,牢牢粘附
 
功能化的即时止血和封闭伤口是临床上一个巨大的需求。“如果能设计出一种‘胶水’,让医生告别缝线,伤口极速愈合,出血带来的风险就会大大降低。”4年前,欧阳宏伟开始了一项“阅读天书”计划,他说,人体就是一本丰富而精妙的材料学“天书”,蕴含着许多生物材料的设计思路。
 
补心“胶水”是一种新型水凝胶。这正是“天书”给研究人员最初的提示。“我们的皮肤、肌腱、软骨等都可以看做是不同成分和配比的水凝胶。”欧阳宏伟认为,可以模仿细胞外基质来做一种具有修复功能的水凝胶。其中最大的挑战在于——界面,它要修补的界面是湿的。
 
湿,是普通胶水的“克星”。我们都有在墙上粘一个不干胶挂钩的经验,要保证挂钩粘得牢固,墙面必须干燥无尘。墙面有水,挂钩就粘不住。“而人体环境湿的。”欧阳宏伟说,“尤其是血管破裂处,流动的血液冲击伤口,普通的‘胶水’还没粘碰上可能就被冲走。”
 
 
研究团队设计出一种全新的水凝胶Matrix Gel,它的主要成分为明胶(GelMa)和光板机分子修饰的透明质酸(HA-NB),对光敏感。只要光“一声令下”,这种材料就迅速进入成胶阶段,长出两层网络结构,从流动的液态变相为固态:首先是明胶上的双键自行交联,产生第一层网络;同时,HA-NB的醛基与明胶上的氨基酸产生交联,形成第二层网络。“双层网络极大的提升了材料的力学性能,变得更抗压。” 洪逸说,更令人惊喜的是,HA-NB的光生醛基还能与组织界面的氨基反应,形成共价键,“醛基就像胶水伸出的一双手,牢牢地抓住组织表面。”
 
这一创造性的设计,让“胶水”就能在活动的、湿面的组织上应付自如。实验表明,补心“胶水”的粘附力可以抵抗290mmHg的压力,远高于常规收缩血压( 60–160mmHg)。
 
 
成功了!猪心破裂修复实验
 
猪的心脏大小与结构与人的心脏最为接近,跳动心脏大出血是目前最难止的血。研究人员在猪搏动的心脏上穿了一个6毫米直径的孔,鲜血喷溅而出。这时,研究人员在伤口挤入Matrix Gel,再用一束紫外光进行照射,几秒钟之内,血止住了。
在无需缝合的状态下,创口得到了完美闭合,术后,研究小组对参与实验的猪进行了为期两周的恢复期检测,均未发现手术导致的任何异常。
图:心脏止血过程实拍
 “从动物实验的角度来说,这是心脏外科止血的一次革新。”陈会文用“震撼”两字描述他看到实验视频的印象。在此之前,研究团队已经在猪肝脏大面积出血,猪颈动脉破裂等情况下测试Matrix Gel的性能,均显示了良好的修补性能。“于是我们想试试,对于难度最大的心脏破裂,Matrix Gel的能力如何。”欧阳宏伟说。 
除了湿面修补这一挑战外,新型的水凝胶还体现了一定的强度。这种胶水能抵抗血液压力和心脏跳动的收缩压,同时,受紫外光控制的成胶过程,也让修补过程变得易于操控。
 
 
万能的生物“胶水”?
 
在许多外科手术中,术后止血工作繁琐而艰巨,也是手术风险的敏感环节。 “在临床上,我们用来止血的药物、材料有10多种,速度较慢。对于动脉和主要脏器大出血没有有效的快速止血手段。很多时候我们能做的只有等待。希望这项技术能够早日走向临床,解决我们外科手术普遍的难题。”陈会文说。 
 
不仅仅是修补血管、心脏,外科医生在很多情况下都在‘补漏’,他们需要趁手的材料。”欧阳宏伟说,Matrix Gel是通过对FDA认证的天然蛋白和多糖进行改性而来,具有很好的生物相容性。“它有可能用于其他很多组织修复。”洪逸认为,由于这种材料方便注射,这为体外进行内组织修复提供了可能。
“下一步,我们研发出强度更好,也更便于操控的胶水。”欧阳宏伟说。陈会文则对这一材料走向临床满怀期待:动物实验的结果应用到临床还有较长的道路,比如这种凝胶与人体其他组织的相容性、在血肉模糊的外科手术视野下是否有同样的效果、凝胶的安全性等。“期待尽快开展临床相关研究,真正做到止血‘无痕’”。
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