通过对小胶质细胞以及记忆印迹细胞的特异性调控，我们发现海马中的小胶质细胞通过补体信号通路介导的突触清除而导致了长期记忆的遗忘。

By specifically regulating microglia and memory engram cells in the hippocampus, we found microglia in the hippocampus mediate forgetting of remote memories via complement-dependent synapse elimination.

项目负责人：谷岩研究员长期从事海马相关的生理功能的研究，曾在Nature Neuroscience等国际权威期刊发表研究论文并受到同领域专家的关注与好评。入选浙江大学 “百人计划”。在本项目中起全面领导和协调的作用，包括建立科学假说、制定研究方案、设计实验规划和全面参与实验过程、解决实验中的问题、参与实验数据的分析、完成论文撰写与投稿以及修回等。

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记忆是大脑最重要的功能之一，神经科学家对记忆的研究已经有上百年的历史，并且在神经环路、神经元、突触、分子等多个层面深入研究了记忆的机制。在我们的生活中，每时每刻都有新的记忆发生，但是我们的很多记忆信息都会逐渐被遗忘。那么遗忘是怎样发生的呢？100多年前，艾宾豪斯开启了对遗忘的研究，发现遗忘是随着时间逐渐发生的。但是遗忘的机制到目前为止还没有得到深入的研究。 

浙江大学医学院谷岩研究员和王朗副研究员的研究团队首次发现，小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘，并且进一步发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘，并且依赖于记忆印迹细胞的活动。这项研究于2020年2月7日在国际顶级期刊《科学》在线发表。 

在这项工作中，研究人员首先在小鼠上建立了记忆遗忘的行为学模型。在这个模型中，我们在训练箱里给小鼠一个电击刺激，当小鼠再次进入这个训练箱里时，小鼠因为回忆起电击刺激而表现出freezing，也就是静止不动的行为，这是小鼠的一种恐惧行为模式。当训练和测试之间的时间延长时，小鼠的freezing会减少，表明小鼠的记忆随时间的推移而发生了遗忘。

海马是记忆形成和存储的一个重要脑区。在这里，记忆信息被编码于一些神经元中，即记忆印迹细胞（engram cells）。这些神经元的重新激活对于相关记忆信息的提取是必要的。研究人员发现，遗忘的同时伴随着印迹细胞重新激活率的下降。那么什么导致了印迹细胞的重新激活率的下降呢？研究人员注意到了大脑中的另一种细胞，小胶质细胞。小胶质细胞是脑内的免疫细胞，越来越多的研究表明，小胶质细胞不仅参与神经系统的免疫调控，而且对于神经系统发育、神经元活动以及突触可塑性都有重要的调控作用。当研究人员特异性地清除了脑内的小胶质细胞时，遗忘被抑制了，同时印迹细胞的重新激活率也不再出现下降。这些表明小胶质细胞参与了记忆的遗忘。

海马中的印迹细胞之间的突触连接被认为是记忆存储的基质。以前的研究表明，突触的弱化或缺失会导致遗忘。通过高分辨率成像，研究人员发现海马的小胶质细胞中，存在着神经元突触的成分，并且与小胶质细胞中的溶酶体共定位，表明成年海马中的小胶质细胞仍然具有吞噬突触结构的能力。当抑制小胶质细胞的吞噬作用时，遗忘被显著阻断。与此同时，通过高分辨率成像，研究人员发现印迹细胞的一些树突棘上出现补体信号通路分子C1q的共定位，并且C1q与突触成分一起存在于小胶质细胞溶酶体中，提示补体途径可能介导了小胶质细胞对印迹细胞突触的清除。因此，研究人员在不影响小胶质细胞的情况下，利用AAV特异性地在印迹细胞中抑制补体通路，发现可以抑制遗忘，以及伴随的印迹细胞激活率的下降。

我们平时会有这样的生活经验，学习了新的知识需要不断的复习才不会忘记，但是这是为什么呢？研究人员利用药理遗传学的方法特异性地对印迹细胞的兴奋性活动进行了抑制，发现小胶质细胞对遗忘的调节依赖于记忆印迹细胞的活动，这表明不活跃的突触更加容易被小胶质细胞清除。因此，越不活跃的记忆信息越容易被遗忘。

此外，海马的齿状回可以不断产生新生的神经元，称为神经发生（neurogenesis）。根据报道，神经发生会导致海马神经回路中大量突触的变化，从而导致旧的记忆的遗忘。研究人员同时操纵了海马神经发生和小胶质细胞，发现小胶质细胞介导的突触清除既参与了神经发生引起的遗忘，也参与了和神经发生无关的记忆遗忘。 

这项研究不仅证明了小胶质细胞在健康成年大脑中保留吞噬清除突触的能力，而且首次在概念上提出了小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘的观点。进一步的研究发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘，并且依赖于记忆印迹细胞的活动。另外这项研究也提供了证据表明小胶质细胞不仅参与神经发生引起的遗忘，而且参与了和神经发生无关的记忆遗忘，因此小胶质细胞介导的突触吞噬作用可能是大脑中介导遗忘的一种更为普遍的机制。

谷岩表示，随着研究的深入，未来可能对疾病导致的记忆损伤和记忆丢失有更清楚的理解。从长远来看，这项工作也为研究长期记忆的巩固和不良记忆的消除提供了前瞻性的基础铺垫。