蛋白质稳态失衡是肿瘤发生发展的关键因素，多由高效特异的酶促反应介导，是实现药物干预的理想环节。本项目聚焦蛋白质稳态调控的主要通路，系统绘制了肿瘤发展过程中关键蛋白稳态变化及酶学调控的动态图谱，阐释了蛋白质稳态调控新机制，并据此发现抗肿瘤新靶点及候选药物。

Deregulated protein homeostasis is extensively involved in tumorigenesis and malignancy, which is mostly mediated by a series of highly specific enzymatic reactions, thus offering ideal opportunity for therapeutic intervention. This project focuses on the main signaling pathways modulating protein homeostasis,  systematically describes the key protein homeostasis dynamic changes and enzymatic regulation during the interaction between tumor cells and  microenvironment, uncovers the new regulatory mechanism of protein homeostasis, therefore ultimately identifies new “druggable” antitumor targets and drug candidates.

项目负责人杨波教授，国家杰出青年基金获得者，享受国务院政府特殊津贴，入选百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”、国家万人计划科技创新领军人才、科技部重点领域创新团队、教育部新世纪优秀人才等，现任浙江大学科研院院长。多年来致力于抗肿瘤新靶点发现和确证、药物作用机制研究及创新药物研发工作，与多家医院联合发起尼克酰胺对VEGFR抑制剂手足皮肤反应治疗作用等临床试验5项。作为通讯作者在JCI、Hepatology、Blood、Cell Research、Autophagy、Cancer Research等期刊发表SCI论文200余篇，总他引6000余次。主持国家级项目16项，获浙江省自然科学一等奖等科技奖励14项，获得PCT专利2项、国际授权发明专利4项、中国授权发明专利49项，1类抗肿瘤新药临床试验批件4项。

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肝细胞肝癌（HCC，以下简称“肝癌”）是肿瘤相关死亡的第四大原因，严重威胁人类健康及生命。肝癌发病原因复杂，机制不清，缺乏有效的作用靶点和靶向药物，已成为临床治疗相关领域面临的重大挑战。亟需从全新的研究视角，深入探索肝癌调控新机制，并基于此发现可干预的药物作用新靶点，从而实现高效、精准的靶向治疗。

肝脏是人体最大的代谢器官，在肝癌的发病过程中，往往伴随着显著而又复杂的代谢异常，然而其中的具体机制尚不清楚。因此，揭示肝癌发生过程中关键的代谢异常相关机制及信号通路，对于发现肝癌治疗新方案及生物标记物具有重要的意义和价值。琥珀酸脱氢酶（SDH）是一种高度保守的异四聚体蛋白，包含四个亚基 SDHA/B/C/D，在三羧酸循环中催化琥珀酸氧化成延胡索酸。越来越多的证据表明，SDH 亚基失活与胃肠道间质瘤及肾细胞癌等恶性肿瘤之间存在联系；除了失活突变外，人们在乳腺癌、脑肿瘤，特别是肝癌中也观察到SDH亚基的下调和低表达。然而研究人员并不清楚SDH功能失活后，如何促进肝癌及其他类型的肿瘤细胞恶性增殖和异常生长。

项目团队发现，在肝癌发生过程中，SDHA/B表达水平的确显著降低，其代谢产物琥珀酸水平在肿瘤组织中明显上调，且SDHA/B的低表达与肝癌患者的不良预后密切相关。对比健康人和肝癌患者的血清样本中三羧酸循环代谢物的水平，发现只有琥珀酸呈现出明显的差异。机制研究发现，SDHA/B的失活导致琥珀酸积累，后者通过抑制E3泛素连接酶的重要组分Cullin1蛋白的NEDDylation修饰，破坏E3泛素连接酶SCF^β-TrCP 的功能，从而诱导其下游底物YAP/TAZ蛋白逃避降解的命运，在细胞中大量稳定和累积，促进肝癌发生发展。因此高琥珀酸（SDH失活）的肝癌患者对于靶向抑制YAP/TAZ的干预方案极为敏感，体内抑瘤率约为90%，而低琥珀酸（SDH高表达）的组别仅为50%左右。

上述研究首次揭示YAP/TAZ的蛋白稳定性对于琥珀酸代谢异常的肝癌至关重要，而干预YAP/TAZ的手段可作为该类肝癌患者的潜在治疗策略。这一发现不仅提出了琥珀酸等代谢物作为信号分子调控致癌蛋白逃避正常细胞内降解命运的全新调控模式，还为团队发现去泛素化酶USP10等YAP/TAZ“成瘾”型肝癌患者的潜在治疗靶点提供了重要的理论基础，从调控YAP/TAZ蛋白稳定性的角度，为解决YAP/TAZ等促肝癌转录因子“难药靶”的问题提供了解决方案。

本项目部分研究成果于2022年6月17日在线发表于《Hepatology》杂志。项目团队长期围绕蛋白质稳态调控过程开展新机制和新靶点发现工作，提出USP10、WSB1、SGLT2、JOSD2等多个调控肿瘤功能蛋白稳态的药物作用新靶点及候选分子，相关系列成果获得2022年浙江省自然科学一等奖，授权发明专利5项，1类抗肿瘤新药临床试验批件4项，开展I期临床试验1项。