药物毒性问题是影响药物临床应用和创新药物研发的“卡脖子”问题。本项目明确了血管内皮细胞及s-HBEGF/SIRT1信号轴在VEGFR抑制剂重大毒性难题手足皮肤反应（HFSR）中的作用，并经过临床前及初步临床试验证实SIRT1抑制剂烟酰胺作为VEGFR抑制剂HFSR干预策略的可行性。

Drug-induced toxicity is the “bottleneck” that affects the drug application in clinic and the research of innovative drugs. This project clarified the role of vascular endothelial cells and soluble heparin-binding epidermal growth factor (s-HBEGF)/sirtuin 1 (SIRT1) circuit in VEGFR inhibitor-induced hand-foot skin reaction. Preclinical and preliminary clinical studies confirmed the feasibility of SIRT1 inhibitor nicotinamide as an intervention strategy of VEGFR inhibitor-induced HFSR.

项目负责人何俏军现为浙江大学求是特聘教授，入选教育部新世纪优秀人才，现任浙江大学药物安全评价中心主任、浙江大学（杭州）创新医药研究院副院长、浙江大学智能创新药物研究院副院长等。长期致力于药物的毒性作用机制与干预策略研究，近五年来作为通讯作者在Cell Research、Blood和Autophagy等国内外重要学术刊物发表SCI论文89篇。主持国家级项目13项，获省部级科技进步奖励11项，授权国家发明专利14项，I类新药临床批件2项。

项目负责人所在团队通过系统的体内外研究，明确了VEGFR抑制剂经由血管内皮细胞间接调控角质形成细胞过度分化诱发手足皮肤反应的全新毒性模式。在基础研究成果的基础上，项目负责人通过与浙江大学附属杭州市第一人民医院马胜林教授团队合作，展开了烟酰胺干预VEGFR抑制剂HFSR的多中心II期临床试验，目前已入组的25例HFSR患者服用烟酰胺后HFSR全部恢复至正常，初步证明了烟酰胺与VEGFR抑制剂联合应用的临床可行性。

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索拉非尼是一种多激酶抑制剂，靶向与肿瘤进展和肿瘤血管生成有关的酪氨酸受体和丝氨酸/苏氨酸激酶。在许多国家/地区已被批准作为晚期肝细胞癌，转移性甲状腺癌及晚期肾细胞癌患者的一线治疗药物。对于大多数此类患者，索拉非尼是唯一产生良好治疗效果的药物。但是，它与手足皮肤反应（HFSR）的高发生率相关，阻碍了该抗癌药的临床应用。ClinicalTrial.gov和其他已发表论文的临床试验报告表明，索拉非尼诱导的HFSR的发病率范围为30％至高达76％。对于严重HFSR的患者，应降低剂量或需要中断治疗，这会降低索拉非尼的治疗效率，甚至无法缓解癌症的进展。

索拉非尼诱导的HFSR的特征是手掌和足底区域过度角化。过度角化，定义为角质层增厚，通常是由于角质形成细胞表皮稳态的异常所致，包括过度增殖和过度分化。大量研究发现，大多数药物诱导的皮肤毒性是直接影响角质形成细胞的途径的后遗症，因此，角质形成细胞功能障碍被广泛认为是索拉非尼的主要原因。

但是，基于这种概念的干预策略被证明是无效的。例如，通过预防性去除角化过度区域来控制足底角化过度的存在，然后应用保湿霜，对严重的HFSR（II级或III级）几乎没有影响。此外，HFSR患者几乎无法受益。因此，对于患有更严重的HFSR患者，必须减少剂量或中断剂量，这不可避免地限制了索拉非尼的治疗效果。迫切需要基于索拉非尼诱导的HFSR潜在机制，开发有效的干预措施。

血管内皮细胞的生长导致形成向皮肤细胞提供营养的血管。先前已经报道了血管内皮细胞和角质形成细胞之间发生串扰的情况。例如，紫外线B（UVB）可以诱导血管内皮细胞分泌一氧化氮（NO），从而促进DNA损伤及其邻近角质形成细胞的遗传转化。

在这项研究中，研究人员阐明了索拉非尼诱导的HFSR的机制。揭示了血管内皮细胞和角质形成细胞之间的串扰，其中从血管内皮细胞释放的s-HBEGF稳定了sirtuin 1（SIRT1），它是角质形成细胞中必不可少的角化诱导剂，并最终引起HFSR。基于这种机制的见解，研究人员进一步证明了HBEGF中和抗体和经典的SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转索拉非尼诱导的HFSR，因此为治疗这种毒性提供了潜在的有希望的治疗策略。