我国是世界第一大心脏疾病和肝脏疾病国家，防治心肝疾病减少致死是国家重大需求。该成果在国际上首次阐明细胞铁死亡是多种心脏肝脏重大疾病的关键病因，靶向抑制铁死亡可有效阻抑疾病进展。突破性成果为心肝重大疾病防治带来令人兴奋的新策略。

China is facing the world’s biggest cardiology and hepatology problem. Therefore, prevention and treatment of heart and liver disease remains one of the unmet national demands. Our findings not only elucidated iron overload-induced ferroptosis as the leading mechanism for triggering various liver diseases, but also demonstrated that targeting ferroptosis could effectively protect against heart and liver diseases. The discovery has been recognized as the breakthrough and milestone in the field of novel targets for the prevention and treatment of these diseases.

王福俤，营养学博士，博士生导师，浙江大学求是特聘教授。国家杰出青年基金获得者、国家万人计划学者、国务院特殊津贴专家、中国科学院百人计划学者、国家重点研发计划首席科学家，先后获得4项国家自然科学基金重点项目资助。中国生物物理学会生物微量元素分会会长；中国细胞生物学学会细胞死亡研究分会副会长；铁死亡科学家全球联盟共同主席；科学中国人年度人物奖；中国科学院朱李月华优秀教师奖；中国产学研合作创新奖；教育部高等教育自然科学奖二等奖（2018，第一完成人）；哈佛大学医学归国学者论坛（大会主席，2018，2019）；Biophysics Reports 副主编 （2020-）。

申请人团队多年来运用医学及生命科学前沿技术开展细胞铁死亡新机制、微量元素稳态代谢分子调控网络及重大疾病（包括心脑血管疾病、肿瘤及感染性疾病）防控新策略研究。在Nature Genetics、Nature、Circulation Research、Blood、Hepatology、Advanced Science及PNAS等著名期刊发表论文130余篇，论文他引5400余次；主编译专著4部；发明专利15项；百余次学术大会报告及著名大学邀请报告。

团队照片

成果主申请团队心肝疾病防治新策略战略图

Blood研究论文模式图、亮点评论及第一作者

肝病成果发表的三个学术期刊封面

Circulation Research论文示意图及第一作者

Cell Research发表亮点评论铁死亡-心脏疾病重大发现

特邀封面评述及Circulation专题新闻铁死亡-心脏疾病

该成果由浙江大学医学院/公共卫生学院王福俤团队和浙江大学医学院/转化医学院闵军霞团队合作完成。针对全球特别是我国高发高死亡率的肝脏疾病和心脏疾病防治新策略展开多年攻关研究，获得重大进展与突破，引起国际同行的高度关注与肯定。现将肝脏疾病和心脏疾病防治成果分别简单介绍如下：

靶向铁死亡防治肝病的重大科学发现

​肝脏作为人体最大的代谢性脏器，对维持生命健康至关重要。肝脏损伤介导的肝纤维化、肝硬化及肝癌等肝病是全球最常见死亡病因。我国是世界第一大肝病国家，肝病防治新策略亟需突破性成果。课题组围绕肝损伤展开十余年潜心研究，在国际上率先阐明新型细胞死亡方式“铁死亡”在肝损伤等肝病发生中是重要致病机制，并进一步发现诊治肝病的多个奇效新靶点。系列重大突破成果先后发表在《Blood》、《Hepatology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等国际顶尖专业学术期刊，包括封面论文、亮点评述论文以及高被引论文。国内外媒体争相报道。里程碑式系列科研成果让课题组正在引领“铁死亡-肝病防治”国际前沿方向。该成果的重要创新主要集中在以下四点：

（1）明确肝病新病因——铁死亡

全球首次发现铁死亡是铁过载引发纤维化等肝病关键新机制；靶向抑制铁死亡可有效逆转肝损伤进程，为肝纤维化防治提供崭新策略。

转铁蛋白（Transferrin, Trf）是血液循环中铁离子的重要载体。肝硬化患者转铁蛋白水平越低，预后效果越不好，但原因不明。课题组通过多种转基因小鼠模型和深入的机制研究，发现肝脏转铁蛋白敲除引发全身的铁过载，并通过激活铁死亡促进肝脏损伤、纤维化及肝硬化的发生。另外，课题组通过高铁饲料喂养小鼠以及铁过载疾病小鼠模型（人类血色病）能清晰的观察到肝脏铁死亡和纤维化的发生。

为进一步明确铁死亡的重要意义，给予高铁饲料喂养小鼠模型、铁过载遗传病模型（I型和II型血色病）、Trf肝细胞敲除小鼠模型铁死亡抑制剂（Fer1）能显著抑制肝损伤及纤维化的进程。这种铁死亡机制是否载更广泛的肝病中发挥作用，课题组又引进四氯化碳诱发肝纤维化的经典模型，Fer1依然有神奇的阻抑效果。实验动物充分证明铁死亡是肝病的重要机制。那么，最具挑战的科学问题为：铁死亡在人类肝病（不只是实验动物）中发挥重要作用。通过与浙江大学第一附属医学院医学家合作，课题组清晰的观察到肝硬化患者肝脏病变中存在明显的铁死亡改变特征。来自实验动物及临床患者样本重要科学发现，揭示铁过载引发的铁死亡是人类肝病关键病因。

（2）发现多个肝病铁死亡重要蛋白分子

首次揭示转铁蛋白、金属离子转运蛋白SLC39A14、胱氨酸转运蛋白SLC7A11及硫氧还蛋白还原酶TXNRD等是调控肝脏铁死亡关键分子，为靶向肝病提供了新思路。

转铁蛋白肝脏敲除引发小鼠肝组织严重铁蓄积以及铁死亡病理损伤发生；小鼠补充转铁蛋白可显著逆转肝纤维化。这是在国际上第一发现转铁蛋白缺失诱发铁死亡的直接证据。这时一个重要的科学问题凸显出来：转铁蛋白缺失后大量铁离子是如何进入肝脏组织的？经过长期艰辛探索，课题组锁定了转运蛋白SLC39A14，并阐明SLC39A14行使铁离子转运作用，阻断SLC39A14可阻挡铁离子进行肝组织，有效逆转肝纤维化。该里程碑式的成果以封面论文在国际权威学术期刊《Blood》(血液学)发表。《Blood》同期配发美国布朗大学专家高度赞扬评述“Iron Turns To Wild When The Transferrin Is Away”。评述提出，这些令人激动的重要发现（Exciting and important findings）系统解释了肝脏疾病发生的病理机制，为特殊人类疾病中铁代谢异常及铁死亡发生的病理学研究提供了理论基础，并为开发新型药物靶向铁代谢异常相关疾病提供了研究基础。

除此之外，课题组还发现Slc7a11敲除明显加重铁过载引发肝组织铁死亡及纤维化病变，首次揭示Slc7a11抑制铁死亡的新机制。该成果在国际著名期刊《Hepatology》（肝病学）以封面（黄鼠狼给鸡拜年）论文发表；这也是该期刊自1986创刊来第一次用故事作为封面。该成果将中国传统文化搬上了国际顶尖学术期刊。该论文于2020年入选ESI高被引论文，截止今天论文被引用为118次，引文期刊包括Cell、Journal of Hepatology、Blood、Circulation Research、Cell Research等权威学术杂志，且均为高度肯定的正面评述与引用。

进一步，课题组利用临床经典药物金诺芬——硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）抑制剂，证实TXNRD失活是铁死亡诱发肝损伤的新机制。该成果首次阐明TXNRD是铁死亡的阻断分子，这一重大成果与美国MIT和哈佛大学存在激烈竞争，最终结果我们领先发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》，拥有了原创和知识产权的绝对优势。

（3）发现靶向铁死亡的新策略

首次阐明多个有效阻抑肝纤维化发展，系列重大成果为肝纤维化防治带来颠覆性新策略。

通过大量的动物实验以及临床研究，证实给予铁螯合剂、沉默SLC39A14或补充转铁蛋白等可有效阻抑铁死亡引发的肝纤维化发展，系列重大成果为肝纤维化防治带来颠覆性新策略。这些成果分别发表在《Blood》、《Hepatology》和《Signal Transduction and Targeted Therapy》等国际著名学术期刊。

敲除SLC39A14可从根本上阻断铁离子进入肝脏阻抑铁死亡的发生。“SLC39A14-铁死亡”重大发现被Nature等顶尖杂志评论和正面引用。课题组受邀为《生命科学》中文核心期刊撰写封面综述，以“五虎上将赵云”的英姿展现SLC39A14的超强作用。

（4）建立世界首个药物诱导肝脏铁死亡实验小鼠模型

围绕肝病铁死亡研究，课题组建立全球首个药物（金诺芬）诱导肝脏铁死亡的小鼠模型。相应成果发表在2020年6月《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子13.49）。金诺芬（Auranofin）是1985年被FDA批准专为治疗类风湿性关节炎的口服小分子含金化合物，其明显的副作用大大限制了其临床的广泛使用。实验发现较大剂量金诺芬有诱导明显的铁死亡肝损伤甚至致死的鲜明特点。该成果为“铁死亡-肝病防治”建立了可靠且高效的实验模型，为肝病机制和新药研发将带来了巨大推动作用。

该成果通过肝损伤、铁过载疾病及肝纤维化等疾病动物模型，并结合临床研究，首次明确了铁死亡是多种肝病发生及恶化的根本病因；首次在细胞和实验动物体模型均验证调控铁死亡效果良好多个新靶点分子，为肝病防治提供系列新靶点。这些里程碑式科学创新成果为肝病防治带来崭新策略，将为减少肝病致死发挥重要科学支撑作用；课题组已经成为引领“铁死亡-肝病防治”国际前沿的优秀团队，未来将会创造更多优秀成果。

​心脏疾病致死新机制及防治新策略重大发现

心脏疾病是我国乃至全世界人类生命的头号杀手，其分子机制与转化研究是公共卫生及医学重大课题。心肌细胞作为典型的非分裂细胞，一旦发生损伤则成为永久性缺失的细胞，其死亡是心脏损伤与疾病发生的共同致病基础。因此，探究心肌细胞死亡的调控机制具有重大的研究价值与临床转化意义。抑制或逆转心肌细胞死亡被认为是保护心脏功能、防治心脏疾病及减少死亡率的关键策略。该成果在新型细胞死亡方式“铁死亡”与心脏疾病防治领域获得重大突破，是里程碑式重大科学成果。其科学创新和意义在于以下三个方面：

（1）全球首次颠覆性发现铁死亡是心脏疾病发生的关键病因：课题组《PNAS》发表题为“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”的研究论文是首次阐明了铁死亡在心脏疾病发生发展中的重要作用。国际铁死亡研究权威、德国亥姆霍兹研究中心Marcus Conrad教授在《Cell Research》（影响因子为20.5）发表专题评论文章，高度赞扬该成果。心血管研究领域顶级期刊《Circulation》（影响因子为23.6）以“New Target to Protect Against Cardiomyopathy”为题高度评价该成果对领域的重大贡献。成果被收录为ESI年度“高被引论文”和“热点论文”；已被引用186次，引文期刊包括Nature、Nature Reviews Cancer、Nature Reviews Molecular Cell Biology、Nature Chemical Biology等顶尖杂志。受邀在中国科学杂志社《科学通报》发表封面评述，以中国上古神话“女娲补天”形象展示靶向铁死亡防控心脏疾病转化研究及临床应用的积极前景。“女娲补天”封面荣获2019年年度中国科学杂志社最佳封面奖（唯一获奖）。

（2）首次阐明铁稳态失衡诱发铁死亡是心肌病的重要启动机制：阿霉素（DOX）作为广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤及实体肿瘤的一线化疗药物，心脏毒性反应严重限制了该药物的临床安全使用。课题组发现高铁膳食饲喂小鼠可显著增强DOX处理组小鼠的死亡率，而低铁饲料饲喂可显著提高DOX小鼠生存率；通过DOX小鼠抑制细胞死亡干预实验，发现只有铁死亡抑制剂和铁离子螯合剂可有效改善阿霉素致死率。铁蛋白（Ferritin H, Fth）作为重要铁储存元件，在DOX小鼠心脏组织显著上调。心肌细胞特异性敲除Fth小鼠心脏铁明显紊乱，并表现出心脏损伤及铁死亡的鲜明特征。大量实验数据证实心肌细胞铁失衡是激发心脏铁死亡的重要机制。课题组制备的心肌细胞特异性敲除Fth小鼠成为全球第一个心脏铁死亡小鼠模型，对推动心血管领域研究具有重大科学价值。

（3）阐明SLC7A11和HMOX1是心肌损伤发生铁死亡的关键分子：为寻找阿霉素心肌病模型中铁死亡发生关键调控因子，通过转录组测序发现血红素加氧酶-1（Hmox1）显著上调。Hmox1的激活介导自由铁离子从血红素中释放出来，蓄积在心肌细胞从而诱发了铁死亡。而在Fth心肌细胞特异性敲除小鼠中，发现“铁死亡”及其密切相关的“谷胱甘肽代谢”通路显著上调。进一步研究提示：心肌细胞膜上胱氨酸/谷氨酸反向转运体的功能亚基Slc7a11下调而导致的胞内胱氨酸和还原型谷胱甘肽（GSH）缺乏是诱发小鼠心肌细胞发生铁死亡的主要机制。该成果在国际上首次揭示“铁死亡-心肌细胞”分子机制，开辟了心肌细胞铁死亡崭新科学领域。

（4）发现靶向铁死亡逆转心肌病的重要策略：以阿霉素心肌病、心脏缺血再灌注及Fth心肌细胞敲除小鼠三个可靠疾病模型深入研究，为心脏疾病发现重要防治新策略。阿霉素心肌病为模型，研究团队总计发现五种新策略可有效防治小鼠阿霉素心肌病和或缺血再灌注损伤，即铁死亡抑制剂Fer-1、铁螯合剂DXZ、线粒体特异性抗氧化剂MitoTEMPO、Hmox1抑制剂ZnPP以及低铁膳食，为临床心肌梗死等心脏疾病的防治提供了极有前景的新思路。此外，课题组在国际上首次成功制备了心肌细胞特异性Slc7a11过表达小鼠，通过与心肌细胞特异性Fth敲除小鼠进行杂交后成功获得Slc7a11过表达的Fth缺失小鼠。Slc7a11过表达通过增加细胞内的胱氨酸促进GSH合成，从而成功逆转了Fth心肌细胞敲除小鼠的铁死亡及其诱发的心衰表型。这些结果既明确了GSH缺乏是诱发Fth敲除小鼠发生心脏铁死亡这一分子机制，同时提示Slc7a11有望成为治疗铁死亡相关心脏疾病的重要靶点。

本成果通过体内外实验首次明确了铁死亡在阿霉素心肌病、心肌缺血再灌注以及Fth敲除心脏损伤中发挥重要作用；首次报道了多种靶向心脏铁死亡的新技术和新手段，并在动物体内模型取得了良好的疗效，为心脏疾病的防治提供新靶点。成果被多次邀请在国际心血管领域及线粒体学术大学主旨演讲。这些颠覆性的里程碑式科学创新成果将为心脏疾病防控与诊治带来令人激动的前景和未来，并引领国际领域科学技术前沿。