大脑在发育过程中形成精确的神经回路，需要早期的感觉经验与基因相互作用，这一过程对成年后大脑的正常功能至关重要。由环境改变和基因突变引起的神经功能障碍可能具有相同的分子或细胞机制。本项目发现出后早期的感觉经验剥夺引起了下丘脑室旁核合成和释放的催产素水平下降，从而影响海马环路的形成，造成海马dCA3区域的异常激活，这导致了小鼠的社交记忆障碍。而这种影响可以被早期的催产素治疗所逆转。进一步研究发现因Fmr1基因突变导致的社交行为异常也可以被发育早期催产素治疗所逆转。本项目发现了预防社会功能障碍的可能途径。

The formation of precise neural circuits in the developing brain requires early sensory experiences to interact with genes. This process is essential for normal brain function in adulthood. Neurological dysfunction caused by environmental alterations and genetic mutations may have the same molecular or cellular mechanisms. This project found that early life whisker experience deprivation during a short period caused a decrease in the level of oxytocin in the hippocampus, which subsequently resulted in abnormal activation of the hippocampal dCA3 region and led to social behavior impairment in mice. The social dysfunction in whisker trimmed mice, as well as in Fmr1 KO mice, could be reversed by early oxytocin treatment. In summary this project identified a possible pathway to prevent social dysfunction.

项目负责人及研究团队：汪浩教授长期关注神经环路的发育，先天性行为神经环路机制以及环路可塑性，在相关领域做出了多项开创性工作，在Nature Neuroscience，eLife, Cell Reports, Biomaterials等杂志发表多篇通讯作者文章。

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老朋友，对不起！怪我幼时经历少，让我不能认出你！--- 科学家发现幼年感觉经验通过调节催产素从而调控成年社交记忆

我们这一生，每天都与不同人的相遇，大部分都在熙熙攘攘的人群中擦肩而过，这就是我们生活中的 “陌生人”。但还有一些是我们的亲人，朋友，老师，他们中的很多人与我们朝夕相伴，并肩前行，他们就是我们的“熟人”。正常情况下，我们能轻易地辨别出“熟人”和“陌生人”，这是由于我们大部分人都拥有正常的“社交记忆”能力。无论是对于动物还是人来说，社交记忆对于社会网络的构建与维持，对于社会关系的稳定都至关重要。

王家卫说，世间所有的相遇都是久别重逢。但是试想一下，你走在街头，看到你的朋友，你却无法记起他们，他们成为你最熟悉的“陌生人”，每一次的相遇不再是重逢只是新的认识，这将会是怎样痛苦的体验。而在生活中，确实有一群人正在经受着这样的困扰，他们表现出的这种行为特征，被称为社交记忆障碍。这也是包括自闭症在内的许多神经精神性疾病的典型症状之一。为了让患者早日摆脱这种困扰，最近越来越多的研究关注到社交记忆的形成和调节机制。其中有一个特别值得关注的调节分子就是催产素。催产素最被熟知的角色是一种与分娩与哺乳相关的肽类激素，但是后来的研究发现催产素并非是雌性的专属激素，而是雌雄个体都能分泌。并且因为其在社交行为各环节中扮演着极其重要的角色，又被称为“社交激素”。而这篇文章的研究成果是科学家首次发现出生后早期的感觉经验输入通过调控催产素的合成和释放影响海马环路从而调节成年的社交识别记忆功能。

出生后早期修剪小鼠双侧胡须会显著损害成年期的社会识别

首先，作者构建了出生后早期感觉经验剥夺的模型小鼠 (BWT mice)，方法是在野生型小鼠C57BL/6J出生后12天（P12）开始剪去小鼠的双侧胡须一直持续后16天(P16)，然后让小鼠胡须自然长出并在成年之后检测其社交行为。

作者主要用的是三箱社交行为学范式，经过检测后作者发现，BWT小鼠的社交意愿正常，但在社交识别检测中它们无法辨别熟悉和陌生的小鼠，表现出明显的社交记忆受损。并且作者还发现，这种影响存在着关键期，其只在幼年发生。成年之后，进行同样的操作并不会影响小鼠的社交识别记忆功能。

BWT小鼠的社会识别能力缺陷与海马dCA3的异常激活有关

作者进一步通过离体的c-fos染色和在体多通道记录分析后发现，海马的背侧CA3 区域（dCA3）在社交识别过程中是过度激活的。并且离体脑片记录也显示BWT小鼠的海马dCA3神经元的miniEPSC与对照组相比频率和幅度都显著增加。

接着当作者用光遗传的手段激活没有经历过感觉经验剥夺的野生型小鼠dCA3区域的锥体神经元，同样直接造成了小鼠的社交识别能力受损。而当作者在社交记忆检测中通过化学遗传学的方法抑制BWT小鼠的双侧dCA3的锥体神经元，能够拯救BWT小鼠成年后的社交识别损害。

出生后早期催产素治疗可拯救BWT小鼠成年后的社会识别缺陷

接着作者进一步探究感觉经验影响海马环路从而调控社交记忆的机制。作者分析后发现BWT小鼠下丘脑室旁核（PVN）合成的催产素显著下降，同时释放到海马的催产素水平也明显下降。而这可能就是早期感觉经验剥夺影响海马环路正常形成的关键原因。为了证明这一点，作者在BWT小鼠中，剪去双侧胡须的同时脑室注射催产素，发现可以拯救成年后的社交识别缺陷，并且离体脑片记录显示miniEPSC的频率和幅度也回归到了正常水平。

出生后早期催产素治疗可拯救自闭症模型小鼠（Fmr1 KO mice）成年后的社会识别缺陷

因为社交记忆障碍是自闭症患者的核心症状之一，接下来作者使用了一种自闭症模型小鼠（Fmr1 KO mice）进一步进行机制的验证。作者通过行为检测后确认Fmr1 KO 小鼠同样存在着社交识别能力受损，并且同样存在着海马dCA3过度激活的情况。用化学遗传学的方法抑制成年Fmr1 KO小鼠的dCA3，能够拯救其社交障碍。同样的，在Fmr1 KO小鼠出生后早期通过脑室或鼻腔给予催产素治疗，都可以拯救成年后的社交识别缺陷。

更重要的是，作者还发现在动物成年后，即使给予长时间的催产素治疗，也不能对BWT和Fmr1 KO小鼠的社交记忆功能有持续稳定的治疗效果。这也说明催产素对BWT和基因突变的自闭症模型小鼠的社交记忆障碍的治疗也存在着重要的时间窗口。这对于临床上相关疾病的治疗具有重要的参考意义。

综上所述，作者发现出后早期的感觉经验剥夺引起了下丘脑室旁核合成和释放的催产素水平下降，从而影响海马环路的形成，造成海马dCA3区域的异常激活，这导致了小鼠的社交记忆障碍。而这种影响可以被早期的催产素治疗所逆转。作者的研究成果提示了我们出生后早期的感觉经验输入在大脑神经环路的形成中扮演着重要的角色，并且这种影响的发生以及治疗都存着敏感的时间窗口。所以，广大的爸爸妈妈，趁一切还来得及，赶紧放下你们的手机，给予你们的宝宝更多的关爱吧，抚摸他们的小手小脚，这可能会对他们的大脑发育起着至关重要的作用。