肿瘤是如何产生的？一直是横亘于科学工作者面前的一个难题。浙江大学医学院刘冲研究员团队首次通过清晰证据链，证明了嗅觉感知体验和胶质瘤发生之间存在独特的直接联系。

Animals constantly receive various sensory stimuli, such as odours, sounds, light and touch, from the surrounding environment. These sensory inputs are essential for animals to search for food and avoid predators, but they also affect their physiological status, and may cause diseases such as cancer. Malignant gliomas—the most lethal form of brain tumour—are known to intimately communicate with neurons at the cellular level. However, it remains unclear whether external sensory stimuli can directly affect the development of malignant glioma under normal living conditions. Here we show that olfaction can directly regulate gliomagenesis. In an autochthonous mouse model that recapitulates adult gliomagenesis originating in oligodendrocyte precursor cells (OPCs), gliomas preferentially emerge in the olfactory bulb—the first relay of brain olfactory circuitry. Manipulating the activity of olfactory receptor neurons (ORNs) affects the development of glioma. Mechanistically, olfaction excites mitral and tufted (M/T) cells, which receive sensory information from ORNs and release insulin-like growth factor 1 (IGF1) in an activity-dependent manner. Specific knockout of Igf1 in M/T cells suppresses gliomagenesis. In addition, knocking out the IGF1 receptor in pre-cancerous mutant OPCs abolishes the ORN-activity-dependent mitogenic effects. Our findings establish a link between sensory experience and gliomagenesis through their corresponding sensory neuronal circuits.

项目负责人及研究团队介绍

团队负责人刘冲教授，理学博士、博士生导师、课题组长，浙江大学求是特聘教授、长聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。主持或参与包括国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划干细胞专项、国家重点研发计划“生物与信息融合（BT 与 IT 融合）” 专项； 国家自然科学基金重大项目；自然科学基金面上项目(2项)、浙江省杰出青年基金项、浙江省自然科学基金重大项目和中央高校基本业务费专项基金等多项国家、省部级科研项目。长期从事神经系统疾病发生机制及相应的临床转化研究。以通讯作者在Nature（2022）、Advanced Science（2020，2021）, Neuro-Oncology（2016）等刊物发表多篇研究论文。

团队照片

工作机制图

肿瘤是如何产生的？一直是横亘于科学工作者面前的一个难题。

浙江大学医学院脑科学与脑医学系刘冲研究员团队经过六年多的不懈努力，抽丝剥茧。首次通过清晰证据链，证明了嗅觉感知体验和胶质瘤发生之间存在独特的直接联系。

脑洞大开，嗅觉刺激诱发胶质瘤产生

令人闻之色变的胶质瘤是最常见的恶性原发性颅内肿瘤，年发病率约为3-8人/10万人，从发现疾病到死亡，患者中位生存期仅15个月。患者需要接受手术、放化疗、免疫治疗等多模式治疗。目前认为，胶质瘤的病因由先天的遗传高危因素和后天环境中的致癌因素相互作用导致。但是，尚未确定环境刺激究竟如何与疾病关联。

在十数年的研究中，刘冲一直在思考，什么因素会诱发胶质瘤的产生？“肿瘤细胞的成长，会与周围的细胞交流、传递信息。而神经元是大脑的基本功能单位，通过神经放电方式来发挥功能。因此，我们聚焦于神经元活动，探究其是否会影响胶质瘤的产生。”刘冲介绍。

揭秘环境刺激与胶质瘤产生的关系，第一个挑战是要构建能够自发生成胶质瘤的实验小鼠模型。因为自发而非移植产生肿瘤，才能真正反应出肿瘤在大脑中形成的过程。面对这一挑战，刘冲实验室耗时数年，构建了模拟人类大脑中胶质瘤的产生过程的可靠动物模型。通过严谨的分析，团队发现肿瘤主要自发产生于嗅球的突触小球层，也就是嗅觉环路第一级神经元（嗅觉感受神经元）和第二级神经元（称为僧帽/簇状细胞）的信息交流区域。

“既然嗅觉脑区是胶质瘤的好发部位，那么，嗅觉环路的神经元活动是否会影响胶质瘤的发生？”这个突如其来的“脑洞大开”，成为整个研究的关键。刘冲团队随后对这个猜想进行了进一步验证。

浙大研究团队利用前沿的化学遗传学干预手段，精确抑制小鼠嗅觉感受神经元活动。研究人员发现，抑制嗅觉感受神经元活动后，肿瘤体积显著下降；而激活其活动后，肿瘤体积增加。结果证实，嗅觉环路神经元的兴奋性活动是胶质瘤产生的根源。

为了验证上述结论，浙大团队进一步通过精准的物理阻断方式，阻断小鼠单侧嗅觉输入。直接封闭小鼠单侧嗅觉输入后，研究人员发现，封闭侧大脑嗅球中肿瘤的体积缩小，充分证明了嗅觉刺激可以调控胶质瘤发生。“该研究首次通过物理手段干预自发胶质瘤生成，也验证了嗅觉神经环路在胶质瘤生成中的地位。”刘冲说。

追根溯源，一条电波穿起了肿瘤发生

明确了诱发胶质瘤产生的嗅觉神经环路，下一步要做的就是追根溯源，搞清楚背后的机制是什么？

刘冲团队通过深入分析，筛选出生长因子IGF-1是潜在的重要效应因子，而嗅球中IGF-1主要表达在嗅觉环路第二级神经元僧帽/簇状细胞中。基于上述发现，研究人员构建了一个全新的小鼠模型，可以同时模拟胶质瘤发生和去除僧帽/簇状细胞特异性来源的IGF-1。结果显示，敲除了僧帽/簇状细胞中的IGF-1后，肿瘤体积显著降低。随后，团队在此小鼠肿瘤模型上，同时激活嗅觉感受神经元和阻断IGF-1信号通路，发现嗅觉激活导致的促瘤作用被完全消除。清晰证明，嗅觉活动主要是通过IGF-1信号通路调控胶质瘤的发生。