代谢酶是否有与代谢不相关的蛋白磷酸酶活性尚未可知。本项目首次发现糖异生代谢酶FBP1有蛋白磷酸酶功能，揭示了正常细胞和肿瘤细胞中该代谢酶的功能差异是导致肿瘤发生发展的重要理论基础。

Whether a metabolic enzyme possesses non-metabolic moonlighting protein phosphatase activity is unknown. We demonstrated for the first time that the gluconeogenesis metabolic enzyme FBP1 can function as a protein phosphatase. This finding highlights the differential role of FBP1 in normal and tumor cells and underscore the importance of its protein phosphatase function in tumor growth.

吕志民，浙江大学转化医学研究院教授，浙江大学王宽诚杰出讲席教授，国家自然科学基金委基础科学中心首席专家，欧洲科学院Academia Europaea外籍院士，美国科学促进会（AAAS）会士，国家高层次人才计划入选者，长江学者。原任美国MD安德森癌症中心Ruby E.Rutherford杰出讲席终身教授、肿瘤代谢中心创始主任。获得M.D.安德森癌症中心Potu N. Rao基础科学卓越奖、M.D.安德森癌症中心Dallas/Fort Worth传奇人物基础研究成就奖。任Visualized Cancer Medicine 主编，Journal of National Cancer Center 副主编，Cell Research、The Journal of Biological Chemistry等10余个期刊的编委。2022年获得“2022药明康德生命化学研究奖杰出成就奖”。

吕志民教授先后在Nature（4篇）、Cell（2篇）、Nature Cell Biology（8篇）、Molecular Cell（15篇）、Cell Metabolism （2篇）、Cancer Cell、Cancer Discovery、Nature Cancer、Nature Reviews Molecular Cell Biology等发表论文100多篇，其中在Cell、Nature、Science系列杂志中发表论文50余篇。其原创性里程碑发现深刻影响了业界对肿瘤代谢的认识，同时也对开拓新的肿瘤诊治方法提供了创新理论支持。

吕志民教授团队前期首次报道了多种重要的代谢酶同时具有蛋白激酶活性；系统性的阐明了生长因子受体促进 Warburg 效应的调控机制；证实了多种代谢酶和代谢物在肿瘤细胞活动调控中具有重要的非代谢功能。

负责人：吕志民

新陈代谢是生命活动的基础，是生命活动最重要的特征。构成新陈代谢的许多复杂而有规律的物质和能量变化，都是在代谢酶催化下完成的。

作为生命代谢过程的主要参与者，代谢酶除了发挥其经典功能为细胞提供必要的物质和能量外，还能通过一些非经典/非代谢（Moonlighting）的功能调控多种复杂的细胞活动和肿瘤的发生发展。近年来，我们团队陆续发现多个代谢酶，如PKM2、PGK1、KHK-A、PCK1, CHKα、HK2等具有蛋白激酶活性，通过把高能供体分子（如ATP）上的磷酸基团转移到特定靶分子蛋白（底物）上而调节底物蛋白的磷酸化水平和活性，最终在基因表达、细胞周期、DNA损伤修复、细胞增殖、存活、凋亡和肿瘤微环境调控中发挥重要作用。

蛋白激酶介导的蛋白磷酸化受蛋白磷酸酶的反调节。磷酸酶通过水解磷酸单酯将底物分子上的磷酸基团除去，是将特定底物去磷酸化的酶。目前在肿瘤的发生发展过程中，代谢酶是否能够行使蛋白磷酸酶的功能尚不得知。

浙江大学转化医学研究院／浙江大学医学院附属第一医院／国家基础科学中心吕志民团队研究发现，代谢酶FBP1能够作为蛋白磷酸酶调控基因转录。这项研究于2022年10月20日在Nature Cell Biology杂志上在线发表。

瓦博格效应是肿瘤细胞的重要代谢特征，它是指即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞仍主要通过糖酵解获得能量。作为糖酵解的逆反应，糖异生是指生物体将多种非糖物质转变成葡萄糖或糖原的过程。果糖-1, 6-二磷酸酶（fructose-1，6-bisphosphatase，FBP）是糖异生的限速酶，催化果糖-1，6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸。

吕志民团队发现，在能量应激条件下，FBP1被赋予了前所未知的生物学功能。在正常肝细胞中，能量应激导致了PERK1磷酸化FBP1，促使FBP1四聚体的解离，糖异生代谢酶功能的抑制，并诱导其单体进入细胞核。在细胞核内，FBP1与转录因子PPARα结合。重要的是， FBP1作为蛋白磷酸酶，去除了PPARα启动子区域组蛋白H3的T11磷酸化，进而抑制了PPARα介导的脂肪酸氧化相关基因的转录和线粒体内的脂肪酸氧化，导致了能量缺失和细胞凋亡。

但是肝癌细胞演化出新的调节机制抑制了上述FBP1的功能。肝癌细胞中，糖基转移酶OGT高表达，促进FBP1 发生O-糖基化，进而抑制了PERK1介导的FBP1磷酸化及其细胞核易位，因此，FBP1在细胞核内蛋白磷酸酶功能缺失，促进了组蛋白H3的T11磷酸化，以及PPARα介导的线粒体脂肪酸氧化，为肿瘤细胞提供了充足的能量以保障其在能量应激条件下的生长和存活。

综上所述，FBP1可以作为蛋白磷酸酶发挥其抑癌功能，而肿瘤细胞中的FBP1的O-糖基化或FBP1的缺失／低表达（如肾透明细胞癌）去除了其抑癌功能，导致肿瘤的发生发展。

这项研究首次揭示了代谢酶能够行使蛋白磷酸酶的功能。代谢酶不再被认为只有一个功能，只能催化一步酶促反应，而是在癌基因和特有的肿瘤微环境的共同作用下，可以发挥多种不同的非经典功能，协同调控肿瘤的发生发展。这项研究对肿瘤代谢的全方位系统认知具有开创性的理论意义。为靶向调节FBP1的蛋白磷酸酶功能的抗肿瘤药物开发奠定了理论基础。