肝细胞癌在男性中的发病率显著高于女性，该项目揭示了常染色体定位、女性高表达细胞色素P450家族成员CYP39A1，显著抑制肝细胞癌的发生发展，调节肝细胞癌两性差异。

The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) shows an obvious male dominance in rodents and humans. In this project, we have identified CYP39A1, a member of cytochrome P450 family with female-preferential expression and autosomal location, as a strong suppressor of hepatic carcinogenesis and a regulator of HCC sex-disparity.

姬峻芳团队长期从事肝癌的肿瘤异质性研究，揭示关键节点分子的生物学功能，并开发其在肝癌的早期诊断、预后预测、和精准治疗中的临床应用价值。相关成果在国际高水平杂志共发表50余篇研究性论文(如New Engl J Med、Gut、Hepatology、Cancer Res等)和申请6项专利，文章共引用超5000次。

负责人：姬峻芳

 图1. 脏特异两性差异基因CYP39A1阻断c-Myc诱导肝癌(Ji F et al and Ji J*, Gut 2022)

图2. 本研究的专文评述(引自Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2022)

近期，浙江大学生命科学研究院姬峻芳教授研究小组在Gut上的研究报道，揭示了肝脏中的代谢酶CYP39A1具有显著的抑制肝细胞癌发生发展的作用，且该酶在女性中的表达量较男性更高，具有保护女性少发肝细胞癌的作用。

全世界范围内，肝细胞癌在男性中的发病率是女性的2-5倍。姬峻芳教授研究小组整合肝细胞癌的多组学数据，鉴定得到861个在两性肝脏中存在显著差异的分子。这些性别相关分子在女性肝脏中的表达与多种肿瘤相关疾病的抑制密切关联，为肝细胞癌在女性中发生率显著低于男性的关键分子生物学基础。

在这些性别相关分子中，CYP39A1为关键的常见的肝脏代谢酶，为肝脏特异表达基因。

进一步的研究发现，CYP39A1在女性肝脏中的表达明显高于男性肝脏，而且在>93% 肝细胞癌患者中表达明显沉默。而在在小鼠原位肿瘤实验中，CYP39A1可以显著抑制肝细胞癌的发生和发展，甚至使肿瘤消失。同时，CYP39A1的肿瘤抑制功能不依赖于该基因的已知细胞色素P450酶代谢功能，而是通过影响关键的癌基因c-Myc与其功能调节蛋白的相互作用，抑制了癌基因c-Myc转录因子的转录激活活性。

更为重要的是，CYP39A1在显著抑制肿瘤发生和发展的同时，并未改变小鼠的性激素水平，也未造成任何小鼠两性性征的改变。

总结：这一研究揭示了一组肝细胞癌性别异质性相关的基因，并深入解析了女性肝脏高表达基因CYP39A1在抑制肝癌发生发展中的角色，部分提示了女性少发肝癌的原因，为肝癌男性患者及女性患者提供了一种未来可能的预防和治疗方法。